Envejecimiento y neurodegeneración

El envejecimiento es un proceso irreversible que afecta de forma heterogénea a las células que conforman los seres vivos, las cuales, con el paso del tiempo, se ven sometidas a un deterioro morfofuncional que puede conducirlas a la muerte. Se sabe que las claves que sostienen este proceso involutivo son tanto de carácter genético como ambiental. Según apunta una de las teorías más reconocidas sobre el envejecimiento, los seres vivos han sido diseñados para reproducirse y posteriormente extinguirse, puesto que la evolución ha optado por favorecer la reproducción frente a la inmortalidad. De esta forma, una vez traspasado el umbral que deja atrás el período fértil de la vida, los seres vivos, y como tal el hombre, inician un declive progresivo de todas sus funciones y capacidades con el consiguiente deterioro físico e intelectual. El hecho de que, incluso dentro de la misma especie, no todos los individuos envejezcan por igual, pone de manifiesto la existencia de condicionamientos de carácter genético, indudablemente con un fuerte componente ambiental, que marcan las pautas del proceso de senescencia. En este sentido, seguramente no sería difícil evocar la imagen de algún nonagenario que conserve un nivel adecuado de actividad física y mental, aunque no suele ser lo más común. Esto es debido a que la expectativa de vida en los humanos no cruza más allá de la octava década y, además, a que son muchas las personas de edad que desafortunadamente sufren, en mayor o menor medida, un deterioro de sus capacidades físicas e intelectuales, sobre todo cuando el envejecimiento se acompaña de enfermedades neurodegenerativas como las demencias vasculares, la enfermedad de Parkinson o la de Alzheimer, cuya incidencia aumenta exponencialmente en función de la edad.

El cuerpo humano mantiene un balance de óxido-reducción constante, preservando el equilibrio entre la producción de pro-oxidantes que se generan como resultado del metabolismo celular y los sistemas de defensa antioxidantes. La pérdida en este balance de óxido-reducción lleva a un estado de estrés oxidativo y este estado se caracteriza por un aumento en los niveles de radicales libres y especies reactivas, que no alcanza a ser compensado por los sistemas de defensa antioxidantes causando daño y muerte celular. Esto ocurre en patologías degenerativas, de tipo infeccioso, inmune, inflamatorio, etc. La alteración del balance entre pro-oxidantes y antioxidantes, puede tener diversos grados de magnitud. En el estrés oxidativo leve, las defensas antioxidantes bastan para restablecer dicho balance, pero en el estrés oxidativo grave se llega a graves alteraciones en el metabolismo celular. El daño por estrés oxidativo, puede ser reversible o irreversible dependiendo de factores como el tiempo que dure el estrés, la efectividad de las defensas antioxidantes, la edad del organismo, el estado nutricional y factores genéticos que codifican sistemas antioxidantes.

Los mecanismos de óxido-reducción desempeñan un papel importante en la fisiología de la célula, y abarcan desde renovación de membranas, fenómenos plásticos celulares, sobrevivencia de células en sistema nervioso durante etapas embrionarias, mitosis, migración celular, síntesis y liberación de hormonas, aumento en la transcripción de citocinas durante procesos inflamatorios, participación en señalización celular y mecanismos de segundos mensajeros. Los radicales libres (RL) y las especies reactivas de oxígeno (ROS) son normalmente generados por el metabolismo celular para la obtención de energía. Los sistemas antioxidantes eliminan las ROS para mantener un equilibrio de óxido-reducción en el organismo. En un estado de estrés oxidativo, se presenta un exceso de pro-oxidantes que no puede ser contrarrestados por los sistemas antioxidantes. Bajo condiciones patológicas, existe un estado de estrés oxidativo donde el metabolismo celular aumenta la producción de radicales libres y ROS

El estrés oxidativo, está muy presente en las enfermedades neurodegenerativas, como en la Enfermedad de Parkinson, Alzheimer, Esclerosis Lateral Amiotrófica, Corea de Huntington.

Los radicales libres oxidan el DNA, los lípidos y las proteínas, afectando su función y causando mutaciones. El envejecimiento se caracteriza por una acumulación de estas moléculas dañadas, un deterioro progresivo de los mecanismos de reparación y degradación y como consecuencia, la aparición de enfermedades asociadas a la vejez. Pero a dosis bajas, estos radicales activan sistemas de defensa, promoviendo un efecto beneficioso denominado hormesis.

El término hormesis describe esta respuesta favorable a bajas dosis de un agente oxidante y explica por qué las células previamente sometidas a un estrés leve resisten mucho mejor un estrés intenso que las células no adaptadas. Es posible que administrar bajas dosis de moléculas pro-oxidantes con el fin de aumentar los sistemas endógenos de defensa sea una aproximación mejor en el tratamiento y prevención de enfermedades que añadir grandes dosis de antioxidantes a la dieta, que sabemos se ha demostrado ineficaz. En los últimos años, se está estudiando el papel de la hormesis en el envejecimiento o como tratamiento de enfermedades asociadas, como el cáncer, la diabetes o las enfermedades neurodegenerativas.

¿Por qué los organismos vivos envejecen? Aunque parezca extraño, el estudio de los cambios moleculares que ocurren durante el envejecimiento no se llevó a cabo de forma sistemática sino en las dos últimas décadas. Y eso es así porque el envejecimiento se consideraba un proceso natural e irreversible. Pero no todos envejecemos de la misma forma y las alteraciones propias de la vejez y sus patologías asociadas no afectan a todos por igual. El estudio de estos cambios permite entender qué sucede y por qué para así buscar formas de evitarlos o por lo menos minimizarlos. Existen diversas teorías que intentan explicar por qué envejecemos y aquí entran en juego los denominados comúnmente radicales libres.

Las neuronas son altamente sensibles al estrés oxidativo, el cual actúa a diferentes niveles activando una serie de vías relacionadas con daño oxidativo y apoptosis (muerte celular), además de activar un proceso inflamatorio no específico. El grado de deterioro en las enfermedades neurodegenerativas está correlacionado con la degeneración y subsiguiente pérdida de poblaciones neuronales específicas. Esta pérdida de neuronas se correlaciona con lesiones patológicas que abarcan proteínas del citoesqueleto que son selectivamente vulnerables al estrés oxidativo, por lo que se tiende a especular que la química de los radicales libres juega un importante papel en estas condiciones neurodegenerativas. Sin embargo, aún no está determinado cómo los efectos del estrés oxidativo se manifiestan diferencialmente en poblaciones neuronales específicas afectadas por cada enfermedad. El estrés oxidativo parece ser la unión entre factores ambientales (pesticidas herbicidas, exposición a metales pesados), factores endógenos y factores de riesgo genético. Aún no está claro, si el estrés oxidativo puede ser un epifenómeno o tener un papel causal. Existen evidencias en ambos sentidos que indican que los oxidantes inducen distintas consecuencias patológicas que amplifican y propagan el daño y que llevan a una degeneración irreversible. La capacidad de las especies reactivas de activar el sistema inmune a través de la activación diferentes vías metabólicas puede ser las responsables de la progresión de las enfermedades neurodegenerativas.