Tras la derrota de la noche triste, Cortés recompuso sus tropas, después de su triunfo el 7 de julio de 1520 en la batalla de Otumba, con el apoyo de los pueblos enemigos de los mexicas. Fundamentalmente, constituyó su ejército con miles de tlaxcaltecas, pero también procedentes de Texcoco, Cempoala, Quiahuiztlan, Chalco, Xochimilco, Azcapotzalco y Mixquic. Como dato ilustrativo, de cada cien combatientes, noventa y nueve eran indígenas y uno español. Abierto el camino hacia Tenochtitlan, el acoso y el sitio se prolongó durante tres meses, con encarnizadas batallas. Finalmente, el ejército invasor entró en la capital el 13 de agosto de 1521, avanzando hasta Tlatelolco, donde se había refugiado Cuauhtémoc, que fue hecho prisionero. Cortés le perdonó la vida, por cuestión interesada, aunque fue ejecutado en 1525, varios años después.
Tras la conquista, se destruyeron los templos y edificaciones mexicas− no solo por los españoles sino también por los indígenas de los pueblos oprimidos −y se empezó la reconstrucción de la ciudad, aunque ciertamente se conservó el trazado urbanístico. La arquitectura utilizada era estilo barroco, finalizado más tarde con el churrigueresco. En principio, se trasladó el gobierno de la ciudad a la próxima Coyoacán, al sur de la capital, pero en marzo de 1524 se produjo el retorno. Se organizó a la población como cabildo y fue produciéndose un importante crecimiento de la misma. La Real Audiencia de México, se constituyó en 1527 y el Virreinato de la Nueva España, se instituyó en 1535. Siguió aumentando la población y se promovió la mejora del saneamiento de la ciudad. Sin embargo, durante el periodo de la conquista, hasta 1545, la población indígena se redujo a más de la mitad. Durante los primeros años del Virreinato, continuó la sangría y se calcula que la población quedó reducida al 5% de la existente anteriormente a la conquista.
La rápida disminución de la población indígena, la imposición de la cultura y la religión, llevó a la hispanización y conversión de los habitantes en súbditos de la Corona española y posteriormente al mestizaje. En los siglos XVI y XVII se desarrolló la ganadería, la agricultura, el comercio y la minería de plata y de oro, consolidándose la Nueva España. Pasado el tiempo, llegando al siglo XVIII, se inició la lucha por la independencia del país‒ simbolizada por el grito en el pueblo de Dolores, Guanajuato, que dio el cura Miguel Hidalgo, el 16 de septiembre de 1810‒ y aunque hubo muchos enfrentamientos armados, lo cierto es que la capital no se vio afectada por ninguno de ellos, aunque en ciertos momentos sufrió problemas de abastecimientos. La consumación de la independencia de España, se produjo el 27 de septiembre de 1821 con la entrada en la capital del Ejército Trigarante ‒ tres garantías: religión católica, independencia y unión‒ que se había constituido formalmente en febrero. Al día siguiente, fue elegido Presidente del Consejo de Regencia, Agustín de Iturbide y se suscribió el Acta de Independencia. Sin embargo, el día de la celebración nacional de independencia es el 16 de septiembre, en conmemoración del inicial grito en Dolores. La ciudad de México, continuó siendo la capital del nuevo país. El 19 de mayo de 1822, el Congreso eligió a Agustín Iturbide Emperador de México y fue coronado en la Catedral el 21 de julio de 1822, como Agustín I. Fue la única nación independizada de España, que adoptó el régimen monárquico. Las expectativas generadas por la riqueza de la Nueva España, ahora convertida en el independiente Imperio Mexicano y su prometedor futuro, hizo que la Capitanía General de Guatemala−que también había obtenido la independencia− y ocupaba la propia Guatemala, Honduras, Costa Rica, Nicaragua, El Salvador y Belice, decidiera la anexión al Imperio de México, en 1922. Con esta incorporación, contando en el norte con California, Nuevo México y Texas, el territorio imperial llegó a tener una superficie de casi 5 millones de kilómetros cuadrados.
El inicial Imperio, el mandato de Iturbide y la anexión Centroamericana, cayeron por el llamado Plan de la Casa Mata, ideado por el general Antonio López de Santa Anna, estableciéndose la primera República Federal −representativa y popular− con la Constitución Federal de los Estados Unidos Mexicanos, del 4 de octubre de 1824. De acuerdo con la misma, el Congreso, tras enconadas discusiones, creó en la capital el llamado Distrito Federal, el 18 de noviembre de 1824, tomando como centro la plaza de la Constitución ‒actual Plaza del Zócalo‒ con un radio de 8.380 metros. En el mismo se ubicarían los poderes legislativo, ejecutivo y judicial y el gobierno de la nación, evitando que pertenecieran discriminatoriamente, a ningún Estado del país. Dicha organización, ha permanecido hasta el reciente 2016. El primer presidente de México fue Guadalupe Victoria, de 1824 a 1829. El 23 de octubre de 1835, con Santa Anna en el poder, se derogó la Constitución de 1824 y se reorganizó el Estado como República Centralista reafirmándose formalmente, con la promulgación de las Siete Leyes Constitucionales Centralistas, el 30 de diciembre de 1836. Periodo de gran inestabilidad, ya que gobernaron once presidentes y ninguno acabó su mandato. Durante la misma, de abril de 1838 hasta marzo de 1839, se produjo la primera invasión francesa en la llamada curiosamente “Guerra de los pasteles”, por una reclamación de un grupo de comerciantes franceses, entre ellos un pastelero francés que exigía el pago del consumo en su pastelería, por un grupo de oficiales mexicanos, que no abonaron. La forma de gobierno centralista permaneció de 1835 a 1846 y con su derrumbe, volvió la llamada Segunda República Federal.